1、年龄 18～75 周岁(包括界值),性别不限;
2、肝组织病理学确诊的 MASH 受试者(需经中心化阅片),且需满足以下:
1)NAS 评分(详见附录 1)≥4 分(其中炎症和气球样变各至少1 分);
2)CRN 纤维化分期(详见附录 2)为 2 期或 3 期(可接受筛选前 6 个月内符合要求的肝组织病理学诊断);
3、筛选时磁共振成像质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)≥8%(接受筛选前 2 个月内在本试验中心进行的 MRI-PDFF 检查结果);
4、筛选时体重指数(BMI)≥25 kg/m2;
5、随机前至少 6 周体重变化<5%(基于主诉),计算公式为(筛选前6 周内最高体重-最低体重)/最高体重*100%;如果使用历史肝活检,还需有记录的历史活检至随机时体重变化<5%;
6、筛选时至少存在以下一项危险因素:
1) 腰围:男性≥90 cm,女性≥85cm;
2) 血压≥130/85 mmHg,或正在接受降血压药物治疗;
3) 空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L,或正在接受降脂药物治疗;
4) 空 腹 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 : 男 性≤1.0 mmol/L, 女 性≤1.3mmol/L;或正在接受降脂药物治疗;
5) 空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖化血红蛋白(Hb1Ac)≥5.7%,或 2型糖尿病(T2DM)病史,或 稳态模 型评估胰岛素 抵抗指数≥2.5;
7、对 于 合 并 2 型 糖 尿 病 (T2DM) , 筛 选 访 视 时 糖 化 血 红 蛋 白(HbA1c)≤9.0%,且筛选前至少 3 个月内采用稳定的治疗方案:进行饮食运动控制,或同时稳定剂量使用抗糖药物,要求如下:
1) 单纯饮食运动控制;
2) 稳定剂量使用二甲双胍、磺脲类和胰岛素,稳定剂量的胰岛素定义为 3 个月内剂量调整幅度在±20%以内;
8、受试者(包括伴侣)自筛选至完成试验后 6 个月内无生育计划,且试验期间愿采用避孕措施,以及试验完成后 6 个月内无捐献精子、卵子计划;
9、自愿遵守试验随访相关要求,对方案依从性良好,愿意并能够按照方案接受肝活检
1、已知对本试验药或其制剂辅料过敏或对其它 GLP-1 受体激动剂类药物过敏者,或既往有临床显著的多种或严重药物过敏史者,或现症过敏疾受试者或高敏体质者;
2、既往使用以下任何一种药物或治疗者:
1) 筛选前 3 个月内使用过 GLP-1 受体激动剂(GLP-1R)或 GLP-1R/GCGR 激动剂或 GLP-1R/GIPR/GCGR 激动剂;
2) 筛选前 3 个月内累计使用≥4 周或筛选前 1 个月内使用过或拟在试验期间使用维生素 E(剂量>400 IU/天)、噻唑烷二酮、多不饱和脂肪酸;
3) 筛选前 3 个月内累计使用≥4 周或筛选前 1 个月内使用过或拟在试验期间使用与肝脂肪变性或脂肪性肝炎相关的药物:包括胺碘酮、甲氨蝶呤、系统使用糖皮质激素(剂量>5 mg/天强的松当 量 ) 、 雌 激 素 ( 剂 量 大 于 激 素 替 代 治 疗 或 避 孕 所 用 的 剂量)、四环素、他莫昔芬、合成代谢类固醇、丙戍酸或服用限制性药物或任何被认为可能干扰试验疗效和安全性评价的药物;
4) 筛选前 1 个月内未稳定剂量使用他汀类、贝特类、PCSK9 药物;
5) 随机前 4 周内使用过或拟在试验期间使用具有保肝降酶作用的药物。
3、有以下任何一种疾病的病史或证据者:
1) 除 MASH 以外的慢性肝病(如自身免疫性肝病、原发性胆汁酸肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性肝病相关腹水、食管静脉曲张、肝性脑病等);
2) 诊断为 1 型糖尿病或其它特殊类型糖尿病,妊娠期糖尿病痊愈者除外;
3) 筛选前 1 年内有急性胰腺炎发作或慢性胰腺炎、胰腺手术病史;或筛选前 1 年内有症状性胆囊疾病史(如胆总管结石、胆囊多发结石等,接受过胆结石和/或胆囊清除术者除外);
4) 有 甲 状 腺 髓 样 癌 (MTC) 或 2 型 多 发 性 内 分 泌 腺 瘤 病(MEN2)个人既往史或家族史(一级亲属内,即父母、子女或兄弟姐妹);
5) 筛选时病人健康状况问卷-9(PHQ-9)评分≥ 15 分;或有严重精神疾病史(包括但不限于自杀倾向或自杀未遂、精神分裂症、双向情感障碍症等);
6) 筛选前 6 个月内有临床意义的、活动性的心脑血管疾病病史,定义为:①心肌梗死(MI)或不稳定性心绞痛; ②心脏相关手术(含冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗); ③充血性心力衰竭(纽约心脏病学会[NYHA]分级为Ⅲ-IV 级); ④脑血管意外(陈旧性腔隙性脑梗塞除外),包括但不限于中风/短暂性脑缺血发作; ⑤经研究者评估其它不适合参加本试验的心脑血管疾病;
7) 筛选时研究者评估有视网膜疾病(包括但不限于视网膜血管病变、视网膜炎症、视网膜脱离、视网膜变性等)且需紧急治疗者;
8) 曾有严重低血糖昏迷病史或者入组前 2 个月内曾有频繁低血糖(≥1 次/周,伴T2DM者指尖或静脉血<3.9 mmol/L,非T2DM者指尖或静脉血<2.8 mmol/L);
9) 合并有胃轻瘫或其他胃肠排空障碍相关疾病(如幽门梗阻、肠梗阻等)、未控制的胃食管反流病、研究者评估为增加用药后风险的胃肠道疾病(如严重的活动性溃疡、炎症性肠病、胃食管反流病、急性胃肠炎、症状性慢性胃肠炎功能性胃肠病、肠结核等);
10) 筛选前 1 个月内有重大手术、严重创伤、严重感染,经研究者判断不适合参加本研究;
11) 既往有恶性肿瘤病史(充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的乳腺导管原位癌和甲状腺乳头状癌除外);
12) 并发其他疾病,如神经系统、内分泌系统、精神疾病等,研究者认为影响受试者安全、疗效评价或依从性。
4、筛选时有符合下列任一情形的检查异常者:
1) 肝、肾功能异常,根据各医院实验室的参考值指标,血清 ALT和/或 AST>5 倍 正常值范围上限 (ULN) ; 血清总胆红素≥1.5×ULN; 肾小球滤过率估测值 (eGFR)<60 mL·min·1.73m;
2) 碱性磷酸酶(ALP)>2.0×ULN;
3) 血小板计数< 100×109/L;
4) 血清降钙素≥50pg/mL(即 50ng/L);
5) 血清淀粉酶或脂肪酶>2.0×ULN;
6) 筛选时国际标准化比值(INR)>1.2×ULN;
7) 白蛋白<3.5 g/dL(35.0 g/L) ;
8) 甘油三酯≥5.6mmol/L;
9) 控 制 不 佳 的 高 血 压 ( 筛 选 时 收 缩 压≥160mmHg 和/或 舒 张 压≥100mmHg),高血压未控制的受试者可在开始或调整降压治疗 1 个月后重新筛选;
10) 筛选时伴有未能以稳定药物剂量控制的甲状腺功能异常,或筛选时甲状腺功能检查结果存在具有临床意义的异常且需要启动治疗;
11) 筛选时具有临床意义的心电图(ECG)异常者,如:a)二度或三度房室传导阻滞;b)长 QT 综合征,女性 QTcF>470ms 或男性 >450ms(QTcF=QT/(RR^0.33) ) ;c) 预 激 综 合 征 , 或d)其他需要治疗的严重心律失常;
12) 体格检查、生命体征、实验室检查等显示异常有临床意义,且经研究者判断可能对受试者构成重大风险或干扰对疗效、安全性或 PK 结果评价而不适宜参加该试验者。
5、筛选时有以下任一肝活检禁忌症者且研究者评估不适合肝穿者:
1)肝血管瘤、肝多房棘球蚴病;
2)肝外梗阻性黄疸;
3)有明显出血倾向,或严重血小板减少、凝血功能障碍;
4)昏迷或其他疾病不配合者;
5)穿刺路径有感染病灶;
6、筛选时乙型肝炎表面抗原检查阳性(若乙型肝炎表面抗原检查阳性,乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)低于参考值范围下限除外)、乙肝核心抗体阳性(若乙肝核心抗体阳性,乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)低于参考值范围下限除外)、丙型肝炎病毒抗体检查阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)超出参考值范围上限(如果有 HCV 感染史的受试者 HCV PCR 阴性超过 3 年,则可纳入),人免疫缺陷病毒抗体检查阳性或梅毒抗体检查阳性者(已治愈梅毒除外);
7、筛选前 3 个月内失血或献血超过 400 mL,或接受过血液或血液成份输注者;或并发血红蛋白病、溶血性贫血、镰状细胞性贫血者;
8、有磁共振成像禁忌者,包括但不限于严重的密闭恐惧症、大面积纹身、内耳植入物、起搏器或其他植入的心律管理装置、与 MRI 不兼容的颅内动脉瘤夹、任何其他金属、非磁共振兼容的植入装置(如胰岛素泵、髋关节置换术)等;
9、在筛选前 3 个月内或研究药物的 5 个半衰期内(以较长者为准)参加过其它临床试验者(仅参加筛选但未用药或非干预性研究除外);
10、筛选前 12 个月内有过量饮酒史,定义为每周饮用乙醇(酒精)男性>210 g, 女性 >140 g, 持 续 >3 个 月 。 乙醇摄入量 (g)=饮酒量(mL)×酒精度数%×0.8;
11、哺乳期女性或妊娠期女性;
12、不能耐受静脉穿刺者,有晕针或晕血史者;
13、研究者认为不适合参加临床试验的其他情况。特殊情况说明:
①对于筛选期有临床意义的异常情况,包括生命体征、实验室检查和心电图,若经研究者判断为生活方式影响或其它原因而导致的异常,则在排除影响因素后,允许在筛选访视期间内复测一次,并记录复测原因。
②对于筛选成功但因为其它客观因素未能按方案规定的时限内入组的,可以说明原因并受试者和研究者签名和日期,重新筛选且合格后入组(仅限一次)。需重新签署知情同意书并重新分配筛选号、填写病历和相关记录表。
